La villa fu fatta erigere dal cardinale Arrigoni verso la fine del XVI secolo, e prende il nome da uno dei suoi tanti possessori, la famiglia Muti appunto; come molte altre disposte nella zona, è edificata su imponenti resti di una preesistente villa romana, resti che ancora oggi ne abbelliscono il giardino.
Nell'interno sono conservate numerose decorazioni pittoriche ispirate a temi biblici, ad opera di vari pittori toscani, che si susseguirono nell'esecuzione, tra cui il primo fu Ludovico Cardi detto "il Cigoli", poi Domenico Cresti "il Passignano"; ma il più illustre di tutti fu Pietro da Cortona, da poco giunto a Roma, che nella villa ha lasciato una rara testimonianza delle sue opere giovanili. Ultimo, in ordine di tempo, a lavorare nella villa fu Giovanni Lanfranco.
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